肿瘤细胞会对内分泌治疗产生耐药性，这是限制乳腺癌治疗成功的主要障碍。雌激素受体和生长因子之间复杂的基因组和非基因组串扰被认为是导致内分泌抵抗的关键因素。贝勒医学院的研究人员对小鼠进行的一项新研究调查了这些细胞如何失去雌激素受体阳性(ER+)表达。他们的发现揭示了一种解释过程和克服它的潜在可能性的机制。

当前的研究“14-3-3τ在乳腺癌中通过ERα36诱导和GATA3抑制驱动雌激素受体丢失”发表在美国国家科学院院刊上。

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“大约四分之一的复发性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌失去ER表达，导致内分泌治疗失败，”研究人员写道。“然而，ER丢失的潜在机制仍有待充分探索。我们现在表明，在约60%的乳腺癌中上调的14-3-3τ驱动ER+向ER-的转化以及上皮-间质转化(EMT)。”

“多年来，我们的目标一直是弄清楚乳腺癌进展的复杂难题，以了解参与者如何相互作用以产生对治疗的抵抗力和持续的生长，”通讯作者、医学博士、教授Weei-ChinLin说。贝勒的医学血液学和肿瘤学以及分子和细胞生物学。“我们的目标是克服这一障碍，恢复这些癌症中的ER受体表达，使它们再次对治疗敏感，为患者提供更好的康复机会。”

两种被称为14-3-3τ和ERα36的细胞蛋白以前曾与乳腺癌对内分泌治疗耐药性的发展有关。

“使用人类ER+乳腺癌的小鼠模型，我们惊讶地发现在这些肿瘤中过度表达14-3-3τ会导致所有癌细胞变为ER阴性(ER-)，”Lin说，他是该研究所的成员。DanL.Duncan综合癌症中心。“我还记得看到数据的那一天。变化是巨大的——所有的肿瘤都失去了ER!”

在动物模型中研究该机制将是劳动密集型、耗时且昂贵的，因此研究人员开发了一种替代模型。第一作者LidijaA.WilhelmsGaran是贝勒大学癌症和细胞生物学研究生项目的学生，在Lin实验室工作，他开发了一种人类乳腺癌细胞球体模型，该模型模拟了从ER+到ER-的进展，并为未来的研究提供了有用的实验工具调查。

“在患者身上，乳腺肿瘤可能需要数年时间才能从ER+进展到ER-，在我们的动物模型中需要几个月，但在我们的球体模型中，它会在1到2周内从ER+转变为ER-，”Garan说。

在实验室球体模型中，研究小组发现，一旦14-3-3τ在合适的条件下在癌细胞中过表达，细胞就会增加ERα36的水平，随之而来的是ER丢失。

“还需要其他分子参与者，例如AKT和GATA3，”Garan说。“重要的是，我们还发现肿瘤微环境产生的因素，包括作为肿瘤块一部分的成纤维细胞和免疫细胞，以及与癌细胞的相互作用，对于从ER+到ER-的进展也是必不可少的。”

“我们知道14-3-3τ、ERα36、AKT和GATA3是参与将ER+乳腺癌细胞转变为ER-细胞的关键参与者。在这里，我们已经确定了它们如何在功能上相互作用，绘制出导致ER丢失的路径图，”Lin说。“我非常兴奋，通过我们的球状乳腺癌模型，我们现在有了一个有价值的工具，不仅可以研究乳腺癌进展中涉及的细胞变化，还可以测试药物抑制导致ER丢失的过程的能力。”

“蛋白质14-3-3τ在大约60%的乳腺癌中过度表达。并非所有具有高14-3-3τ的患者都会失去ER，但对于那些会失去ER的患者，我们的发现有一天可能有助于将他们的肿瘤恢复到对治疗敏感的状态，”Garan说。“这项研究的转化方面一直很贴近我的心-将发现带入临床并改善人们的生活。”

贝勒医学院的杨晓也是这项工作的作者。

这项工作得到了NIH赠款R01CA203824、R01CA100857、R21CA198041、T32GM136560和T32CA174647以及国防部赠款W81XWH-18-1-0329和W81XWH-19-1-0369的支持。